关键时刻的关键结果:阿斯利康/牛津疫苗在美三期临床试验数据公布

发布: | 发布时间:2021-03-23,星期二 | 阅读:27

撰文|任知微 责编|陈晓雪

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3 月 22 日,阿斯利康宣布和牛津大学共同研制的新冠疫苗在美国III期临床试验结果出炉,显示在预防症状性新冠病毒方面的有效率为79%,预防重症和住院治疗的有效率为100%。此次试验共有32,449名受试者参与。

阿斯利康/牛津大学疫苗(AZD1222)由牛津大学及其孵化公司Vaccitech共同发明。该款疫苗使用黑猩猩腺病毒ChAdOx1为载体,在这个腺病毒载体中加入了新冠病毒的刺突蛋白基因。疫苗进入人体后,腺病毒感染的细胞会产生刺突蛋白,致使人体免疫系统产生包括中和抗体在内的针对刺突蛋白的抗体,并激活T细胞。一旦人体感染新冠病毒,抗体和 T 细胞就会共同对抗病毒。

阿斯利康/牛津大学疫苗因其存储方便(存储条件为常规冰箱温度2℃-8℃)、价格亲民(两剂不到 10 美元)和产能高(2021年月产量将达1-2亿剂)的特点,成为目前最受世界瞩目的新冠疫苗之一。

然而,自临床试验起,阿斯利康/牛津大学疫苗就经历了不少风波与非议。其中,自3月7日,奥地利、丹麦、法国、德国、意大利、西班牙、葡萄牙、瑞典、斯洛文尼亚等多国,因超过30名疫苗接种者出现血栓,暂停使用阿斯利康/牛津大学疫苗。这些接种者确诊的脑静脉窦血栓(cerebral venous sinus thrombosis,CVST)血栓,可能会带来致命风险。

3月18日,欧盟药品监管机构(EMA)表示,在对数百万病例的审查后发现,阿斯利康/牛津大学疫苗不会增加血栓的总体风险。

此次美国的III期临床试验,对血栓形成和脑静脉窦血栓形成进行了详细评估。结果显示,在至少接种了一剂疫苗的21,583名受试者中,并未出血栓形成风险增高的情况。此结果证明了阿斯利康/牛津大学疫苗的安全性。

除了可能与血栓问题相关的猜测,阿斯利康/牛津大学疫苗在老年人群体中的有效性此前也备受争议。今年 2 月,该款疫苗的最后四个临床试验的数据显示,56 岁以上的受试者占比不到 15%,多国因此拒绝在老年人群体中使用阿斯利康/牛津大学疫苗。而在此次美国III期临床试验中,约有20%的受试者年龄在 65 岁以上,疫苗对他们的保护率高达80%。这一结果确认了阿斯利康/牛津大学疫苗对老年人的保护作用。

参考资料:

[1]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2021/astrazeneca-us-vaccine-trial-met-primary-endpoint.html

[2]https://www.bbc.com/news/health-56479462

[3]https://mp.weixin.qq.com/s/U1eteX7FwhyW-4qhVX4_bQ

评论:美国临床试验为何重要?

撰文 | 周叶斌

阿斯利康/牛津大学的新冠疫苗公布了在美国的三期临床试验中期分析结果。由于这个疫苗在之前的临床试验上有不少缺陷,结果也多有混淆之处,最近又陷入是否会引发严重血栓的疑云,美国的这个试验如今就显得尤为重要。

首先,这是阿斯利康/牛津大学新冠疫苗进行的所有临床试验里入组人数最多的。总共招募了32449名志愿者,记录了141例有症状的新冠感染。由于招募人数多,这个试验可以帮助阿斯利康/牛津大学明确自家疫苗的有效性,也能让外界真的信服。

在之前的临床试验中,使用剂量、两针间隔事件,甚至安慰剂组成都有很多不一致的地方。这些不一致让试验结果本身的说服力下降。同时,一些研究组不断根据这些不一致的试验设计做各种亚组分析,一会提出第一针打半剂量更好,一会又说两针间隔增加到12周会提高有效性。

但这些亚组分析因为选取的人少,基本没有获得广泛认同——没有国家在批准阿斯利康/牛津大学疫苗时允许改标准剂量,也只有少数国家出于提高接种速度而非提高有效性的角度,允许了更长的两针间隔时间。一些亚组分析甚至分析出了些难以自圆其说的内容。比如提出间隔12周有效性更好的研究(2月发表在《柳叶刀》),指出有免疫学数据(抗体检测)支持这一结果。但同样在这个研究里,打一针的保护效果(从第3周到第12周)居然比间隔六周内打了两针后的保护效果要好,完全不符合免疫学数据也没法解释。

这些有缺陷的亚组分析不仅没有帮助阿斯利康/牛津大学说服外界,反而让人愈发搞不清楚这个疫苗到底有效性如何。这次公布的美国临床试验,统一使用标准剂量,间隔4周,整体有效性79%,非常清楚地显示:不必改剂量或接种计划,阿斯利康/牛津大学疫苗就有非常好的有效性。这或许能结束之前因试验设计、执行上的缺陷导致的结果混淆,对于疫苗的推广会是一个极大的助力。

其次,这次试验里20%的受试者是65岁以上的老年人,在这个人群里,疫苗仍显现了80%的有效性。这个老年人数据弥补了阿斯利康/牛津大学疫苗在之前临床试验里的空缺,能帮助解决这个疫苗在不同国家推广时遇到的适用人群争议。由于以前的试验里老年人很少,很多国家只批准阿斯利康/牛津大学疫苗在中青年人群中使用。

这不仅大大限制了接种人群,还因为同一个疫苗邻国之间也可能有适用年龄差异,造成各国政府为不得不为自己的批准范围辩护而变相拆别人台的情况。这些 “争端” 反过来又影响到民众对阿斯利康/牛津大学疫苗的信任。现在在一个大规模临床试验里,阿斯利康/牛津大学疫苗证明自己在老年人中仍然有效,也没有特别的安全性问题,凭这个“硬数据”,之前的年龄段限制可能很快就会被取消。

再次,最近阿斯利康/牛津大学疫苗因为在欧洲出现多名接种人在接种后发生血栓的情况,安全性备受质疑,也经历了多国停用的风波。虽然EMA根据统计数据得出疫苗没有增加血栓发病率的结论,很多国家也开始恢复接种,但公众疑虑仍在。为了回应血栓问题,这次公布美国试验结果时,阿斯利康专门提到了试验中并未发现疫苗组有更高的血栓风险。

当然,对于罕见不良反应,即便是三万多人的临床试验也未必能发现,可在安全性被广泛关注的时刻能得到一个大型临床试验的背书,对于恢复公众信心会极有有益。

最后,由于这次临床试验的有效性数据与最近的强生一针剂疫苗相当,或许可以改变阿斯利康/牛津大学疫苗在一些人眼中 “差人一等” 的形象,这对全球抗疫都会有重大意义。

之前两个mRNA疫苗取得了最高的有效性数据——95%。而同时期的阿斯利康/牛津大学疫苗在相对混乱的试验设计中,常规剂量只有62%有效性。这造成了阿斯利康/牛津大学有效性不如竞争对手的形象。虽然这次试验的整体有效性从数字上看是79%,也没到95%,但我们要考虑到当时并没有出现多个有部分免疫逃逸的突变株病毒,一个疫苗在现在的临床试验中要面对的病毒可能会更有挑战性。在这一大背景下,现在取得79%的有效性是有潜力让阿斯利康/牛津大学疫苗翻身的。

最近来自南非的一个小型试验显示,阿斯利康/牛津大学疫苗对南非突变株基本没有保护作用(针对轻症与中症,只有10%有效性),直接导致南非决定退货,转手把疫苗卖给了邻国。但我们要考虑到这个试验人数少,也没回答即便疫苗不能阻止轻症感染,是否可以减少重症发生。后者对于医疗实践仍然是非常有意义的。

如今在美国的试验中,阿斯利康称对重症是100%防护。如果有对感染者的病毒做测序,确认是否存在突变株,或许可以明确这个疫苗对突变株的效果如何。如果存在突变株,那么看所有感染,对突变病毒,疫苗是否真的存在有效性下降甚至消失的情况?如果疫苗组存在感染突变病毒的病例,相对对照组,是否发展为重症的可能性下降了?在我们与病毒突变赛跑的今天,这些问题会是极为关键的。

参考资料:

1. 阿斯利康/牛津大学疫苗两针不同间隔比较(三期临床试验数据更新)https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00432-3/fulltext

2.阿斯利康/牛津大学疫苗对南非病毒株无效(南非小型临床试验)https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2102214


来源:知识分子



 

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