医学研究新动向

来源:三联生活周刊 | 发布: | 发布时间:2014-08-9,星期六 | 阅读:1,590

一年一度的林道诺贝尔奖获得者大会是科学界的豪门盛宴,今年大会的主题是生物医学,37位曾经获得过诺贝尔奖的著名科学家为我们勾画了一幅关于未来的美好蓝图。

科学界的豪门盛宴

小镇林道的主体部分是一座小岛,这个岛位于德国、奥地利和瑞士三国交界处的康斯坦茨湖上,是德国有名的度假胜地。1950年,两位林道医生为了让刚 从“二战”废墟上走出来的德国迅速恢复生机,说服了当时正住在林道附近的瑞典伯爵伦纳特·伯纳多特(Lennart Bernadotte)出资,邀请诺贝尔奖获得者来林道和德国的青年科学家们交流,试图用这个办法提高德国的科研实力。如今这项活动已经变成了德国的一张 名片,参加交流的青年科学家范围也扩展到了全世界。比如今年就有来自80个国家的600多名青年科学家被主办方邀请来参加会议,其中包括30名来自中国的 年轻人。

为了集中话题,林道大会的主题在物理、化学和医学之间轮转。今年轮到了医学和生理学,主办方邀请到了37位在医学领域有突出贡献的诺贝尔奖获得者,本届大会变成了一个名符其实的科学界的豪门盛宴。

德国病毒学家哈罗德·豪森获得2008年诺贝尔生理学或医学奖

本届大会还有一个副主题,叫作“造福人类的科学”。主办方想借此机会突出科学的实用功能。

来自澳大利亚的巴里·马歇尔(Barry Marshall)医生因为发现了胃溃疡的发病机理而获得了2005年度诺贝尔医学和生理学奖,他为听众们详细描述了当年他在澳大利亚皇家帕斯医院工作期 间是如何用自己的身体做实验,从而发现幽门螺杆菌才是胃溃疡的罪魁祸首,而不是以前人们认为的胃酸过多或者精神焦虑。“当年我找不到合适的实验动物模型, 所以只能用自己的胃做实验。”马歇尔说,“但是我直到现在都不后悔,正因为我的这次冒险,医学教科书中关于胃溃疡的页码从几百页缩短到了如今的两页。”

这段话在大会现场引来了雷鸣般的掌声,因为大家都知道,这项发现意味着全世界成千上万的胃溃疡患者终于得救了。

再比如,德国病毒学家哈罗德·豪森(Harald Hausen)博士又因为发现了人乳头瘤病毒(HPV)和宫颈癌之间的密切关系而获得了2008年的诺贝尔奖,他和马歇尔医生一起,从根本上改变了人类关 于致病微生物的认识。此前微生物(包括细菌和病毒)一直被认为只能导致传染病,而一些常见的慢性病,无论是胃溃疡、心脏病还是癌症,均被认为只和遗传、环 境或者生活习惯有关。豪森博士的发现第一次证明病毒可以特异性地诱发某种癌症,两者存在着极强的因果关系,这是个划时代的进步。已知几乎所有的宫颈癌都是 由HPV引起的,而发生在男性身上的咽喉癌、阴茎癌和肛门癌也和HPV有大关系。

另一个和中国人关系密切的案例就是肝癌,已知有相当一部分肝癌都是乙肝病毒感染导致的。总的来说,目前已经发现有20%以上的癌症都和微生物感染有着某种程度关联。

这个发现是患者的福音,因为现代医学对付微生物感染的办法有很多,抗生素或者疫苗都被证明能很好地应对大部分病菌和病毒感染。于是,胃溃疡的治疗用 上了抗生素,效果已被证明非常好。科学家们也已开发出了对付HPV的疫苗,自2006年以来已经陆续被全世界100多个国家和地区批准上市。

但是,HPV疫苗却迟迟未能获得中国政府的批准,中国政府不批HPV疫苗的原因有很多,主要原因在于中国药物评审中心采用了和国际上不同的评判标 准,认为目前已有的临床试验数据不能证明HPV疫苗确实能防止宫颈癌的发生。豪森博士不同意这个说法,他在接受本刊记者专访时强烈建议中国政府修改政策, 引进HPV疫苗。

“理论上说,从感染HPV到患上子宫颈癌一般需要15~30年时间,现有的临床试验时间不够,确实不足以证明HPV能防癌。但是HPV疫苗已经上市 8年了,不少国家的数据都表明这种疫苗可以有效防止子宫颈病变,而这就是宫颈癌变的前期症状。事实上,成年妇女之所以要定期做子宫颈抹片,查的就是这个子 宫颈病变。”豪森博士对本刊记者说,“事实上乙肝病人从感染病毒到发展成肝癌也需要很长时间,与HPV的情况非常类似。乙肝疫苗已经在台湾地区使用了20 多年,他们的调查数据证明乙肝疫苗不但减少了乙型肝炎的发病率,而且也降低了肝癌的发病率。”

当然了,乙型肝炎本身就是一个严重的疾病,不管怎么说乙肝疫苗都是有用的。HPV则有些不同,这种病毒的感染率非常高,但超过90%的被感染者都能依靠自 身的免疫力有效地抑制它,于是疫苗接种就存在着性价比问题。目前HPV疫苗的价格太贵,豪森博士也认为价格问题严重影响了发展中国家的接种率,呼吁制药厂 合理降价。一些发展中国家(比如墨西哥)则选择和制药公司合作,由政府拨出一部分钱补贴公司,从而降低售价,鼓励国民接种。

“我认为不但女孩应该接种HPV疫苗,男孩也应该这么做。”豪森博士补充道,“一来很多男性的癌症被证明和HPV同样有关联,二来大多数发展中国家 男性的性伴侣数量都比女性多,所以男性是该病毒最主要的传染者,接种HPV疫苗可以有效减少病毒的传染率,从而间接地保护了女性的身体健康。”

豪森博士特意强调,他没有从疫苗制造商那里拿过一分钱,全凭良心在做事。HPV研究告一段落后,他又把注意力转移到了直肠癌上,试图搞清这种西方国家很常见的癌症到底是如何得来的。

目前最流行的说法是,直肠癌与红肉(主要是牛肉)的消费量有关,全世界牛肉吃得最多的国家和地区如美国、阿根廷、新西兰和欧洲等直肠癌发病率最高, 日本和韩国本来发病率很低,但两国都因为经济腾飞而开始大量消费牛肉,于是日本从70年代开始,韩国从90年代开始,直肠癌的发病率也都直线上升,如今几 乎追上了欧美国家的水平。

问题在于,红肉为什么会导致直肠癌呢?目前研究显示,红肉中的某些成分可能会在高温作用下发生化学反应,产生致癌物质。但这个说法有两个明显破绽: 第一,猪肉和鸡肉在烹调过程中同样会产生上述致癌物质,但这两种肉类的消费量和直肠癌的关系却毫不显著,比如猪肉消费大国中国就是例证。第二,如果说致癌 物质只来源于牛肉,那么同样消费了大量牛肉,而且也是采用烧烤方式烹饪的蒙古和玻利维亚这两个国家的直肠癌发病率都远低于周边国家,这是很难解释的。

豪森博士认为,其中原因在于牛种类的不同。绝大部分牛肉消费国,比如欧美和阿根廷,吃的都是黄牛肉,而蒙古人吃的红肉中有一半是牦牛肉,另一半分别 是羊肉、骆驼肉和马肉,玻利维亚人吃的则是更适合该国高原气候的瘤牛(Zebu)的肉,这一点和南美其他国家不一样。也许黄牛中含有某种特殊物质导致了这 一差别,而豪森博士怀疑这种特殊物质就是病毒,而且很可能是耐热型的。

这项研究已经进行了好几年,豪森博士在本届大会上报告说,他和同事们从黄牛肉中提取出了18种不同的单链环状DNA,外面包裹着一层耐热蛋白质,其 中好几种单链环状DNA和已知的单链DNA病毒非常类似。他们已经通过实验证明这类单链环状DNA可以感染人体细胞,但迄今为止仍然没有在直肠癌患者的癌 变细胞中找到它们的身影。

“我们目前只有一些相关性的证据,缺乏因果关系的科学证明。”豪森博士对本刊记者说,“所以说我的这个理论现在仍然处于假说阶段,有待进一步研究。”

从理论到实践

虽然马歇尔医生和豪森博士等人的工作可以直接应用到医疗健康领域,但更多诺奖得主的工作属于基础理论研究的范畴,距离实际应用还有一段距离。在如今 这个全社会都在强调轰动效应,追求快速回报的时代,从事基础研究的科学家们,尤其是年轻一代,正被来自公众的压力裹挟,被迫离开基础研究领域。参加本届大 会的代表们不止一次表达了对于这一现象的担忧,呼吁青年科学家们不要迫于压力,轻易放弃自己喜爱的课题,因为医疗领域的绝大部分成果都来自于基础研究。

比如,生于澳大利亚的美国女科学家伊丽莎白·布莱克本(Elizabeth Blackburn)博士因为发现了端粒酶而获得了2009年的诺贝尔奖。端粒(Telomere)是染色体末端的一个特殊结构,每一次细胞分裂都会缩短 一点点,如果端粒长度不足,DNA复制将无法进行,细胞也就不能再分裂了。布莱克本博士等人发现,某些细胞中含有一种端粒酶,可以修补损伤的端粒,恢复细 胞的分裂功能,这就是为什么这些细胞可以永久分裂下去的原因。

这个发现原本属于典型的细胞生物学基础研究,但是随着研究深入,科学家们发现了越来越多的证据,表明端粒和人类的很多疾病密切相关。布莱克本博士在 林道大会上做了一个专题报告,介绍这方面的最新进展。原来,人体内绝大部分正常细胞是没有端粒酶的,不过它们通常不再分裂,所以没有必要拥有端粒酶。只有 干细胞和生殖细胞才有端粒酶,所以这些细胞具备不断分裂的能力。但如果端粒酶功能出现问题,导致干细胞的端粒过短,就会影响到人体细胞的更新速度,细胞内 的线粒体功能出现异常,甚至体细胞的基因组也会不稳定,容易导致癌症。科学家们陆续发现了一些带有遗传突变基因的人,其端粒酶活性只有正常人的一半,结果 这些人的免疫能力低下,肺病、糖尿病、心脏病和癌症的发病率都比正常人高。

除了这些极端情况,普通人之间的端粒长度也是有细微差别的。一家美国健康医疗保险公司利用工作之便收集了10万名美国投保人的唾液,测量其端粒长 度,发现端粒长度和年龄呈现出完美的V字形。20~75岁人的平均端粒长度几乎是随着年龄增加而直线下降的,75岁以上的人群则正相反,平均端粒长度反而 随着年龄的上升而增加。这个事实说明,随着年龄增长,大部分人的端粒越来越短,健康状况也随之越来越差。但75岁左右是一个坎,能够安全活过这个年龄的人 很有可能是因为他们的端粒天生比别人长。事实上,2010年的一项研究表明,一个人血液干细胞的端粒长度可以很好地推断这个人未来的癌症发病率,也可以很 好地推测此人死于其他病因(包括中风、脑血管疾病和老年痴呆等等)的概率。

布莱克本博士的研究还表明,除了遗传原因,很多后天因素也和端粒长度有关。比如一个人烟抽得越凶,端粒就越短。端粒长度甚至和受教育程度也有关联, 一个人受教育程度越高,端粒也就越长。另外,母亲的健康和生活状况也会影响婴儿的端粒长度。换句话说,布莱克本博士正在试图找到一个普适的指标,用来衡量 一个人的健康状况。她的最终目的是发明出一种长寿药,通过延长端粒的方式延长普通人的生命。当然了,这个理想非常宏大,是否可行还有待检验。

相比之下,法国科学家朱尔斯·霍夫曼(Jules Hoffmann)的贡献则要具体得多。霍夫曼本来是研究昆虫的,他发现果蝇体内一种名叫Toll的蛋白质不但可以影响身体发育,还能帮助果蝇抵抗真菌感 染。进一步研究表明这个Toll蛋白和哺乳动物细胞表面的一种跨膜蛋白质是同源的,两者的基因顺序极为相似。这个发现首次将果蝇和人类的免疫系统联系了起 来,证明多细胞生物的免疫系统有着共同的起源,而这个Toll蛋白就是其中最重要的一种介导分子。

霍夫曼因为这项发现获得了2011年的诺贝尔奖。目前已知人体细胞表面带有多种“Toll样受体”(TLR),负责调控先天性免疫系统 (Innate Immune System)。这套系统不但是对付细菌感染的第一道防线,而且也负担着监视自我,清除癌变细胞的重任,对于维持身体健康至关重要。

比如,臭名昭著的败血症(Sepsis)就和TLR有着密切关系。这是一种非常危险的疾病,仅在德国每年就有6万人死于败血症,其中相当一部分发生 在医院里。过去人们只知道败血症源于细菌(或者真菌)感染,但不知道具体原因。TLR的功能被发现后,人们才终于知道败血症就是先天性免疫系统失控所导致 的大规模炎症反应。

具体说,当免疫细胞表面的TLR受体检测到血液中的微生物,甚至是微生物的残留组分(比如细胞壁上脱落的分子)时,就会激发一系列链式炎症反应,分 泌大量细胞素进入血液循环系统,动员免疫系统的其他部分前来参加战斗。但免疫系统是把双刃剑,如果炎症反应过度,失去控制,就会导致败血症,严重者会因为 器官衰竭而死亡。

能够引发败血症的分子在生物学里统称为热源(Pyrogen),通常情况下一个人只有在接触了大量热源时才会导致败血症,这种情况在医院里比较常 见,所以现代医院都必须对所有医疗器械和试剂进行检验,合格后方能使用。问题在于,目前的检测手段不够好,要么依靠体外化学反应来检测,范围过窄,灵敏度 不够,要么用活的兔子来做,费用又太高了。

为了解决这个问题,位于斯图加特市附近的德国弗劳恩霍夫界面工程和生物工程技术研究所(Fraunhofer Institute for Interfacial Enginee-ring and Biotechnology,简称IGB)开发出一种基于活细胞的检验方法,一举解决了上述问题。研究人员把人的TLR基因转移到小鼠细胞中,使得小鼠细 胞表面特异性地表达这种受体分子。然后再设法把活的小鼠细胞固定在培养皿底层,和待化验的物质培养一段时间,如果细胞表面的TLR遇到了相应的热源,就会 开启链式反应,合成荧光蛋白,被仪器检测到。

同样的思路还可以用于新药筛选,比旧方法更加准确。

这个新方法完全是基于霍夫曼等诺奖获得者们的研究成果,如果没有这些基础领域研究者的开创性工作,这样的新技术是不可能被开发出来的。与此同时,新 技术的诞生还得益于德国人在应用科学方面的高瞻远瞩。拿IGB来说,它隶属于弗劳恩霍夫协会(Fraunhofer Society),该协会和著名的马克斯·普朗克协会(Max Plank Society)齐名,被认为是德国最高水平的两大研究机构。两者分别整合了德国在基础科学和应用科学方面的顶尖人才和研究资源,为德国的企业提供技术支 持,它们是德国经济之所以发展得如此迅速的最重要原因。

从某种意义上说,弗劳恩霍夫协会和马克斯·普朗克协会都是为了和美国竞争而成立的,其目的就是继承并发扬德国人的光荣传统,在科学技术领域重塑辉 煌。另一个类似机构的目的甚至更加宏大,这就是总部位于海德堡的“欧洲分子生物学实验室”(EMBL)。这家非盈利机构成立于1974年,当时欧洲和美国 之间在各方面的差距都很大,新兴的分子生物学领域尤其如此,导致大量欧洲顶尖分子生物学家移民到了美国。为了和美国抗衡,以德、法、英、意、奥为首的几个 欧洲国家一致决定成立EMBL,由各国政府拨出专款作为支持,力图打造一个集科研、服务和教育于一身的欧洲分子生物学研究中心。经过40年努力,EMBL 已经发展成为一个拥有21个核心成员国,1200名顶尖科学家的综合性科研机构,其在生物学领域的影响力仅仅排在美国怀特海德生物医学研究所 (Whitehead Institute for Biomedical Research)、博德研究所(Broad Institute of MIT and Harvard)和冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory)之后,位列世界第四。

有意思的是,如今的EMBL已经演变为一个全球性组织,接纳了以色列、澳大利亚和阿根廷等非欧洲国家,每年都有大批来自美国和亚洲的科学家入驻,英 语是这里的官方语言。从这一点可以看出,科学领域的竞争与其他领域很不一样,真正的科学必须遵守同一个标准,在同一个规则下竞争,于是大家早晚都要殊途同 归,相互合作是必然的结果。

你对这个世界了解多少?

今年林道大会的第一天,来自瑞典卡洛琳斯卡研究所(Karolinska Institute)的汉斯·罗斯灵(Hans Rosling)教授做了一个精彩的报告,主题叫作“基于事实的全球健康现状观察”(Fact Based World-View in Global Health)。罗斯灵教授向与会者提了4个问题,现场公布答案,用这个方式告诉大家,事实才是一切决策的基础,如果不首先把事实搞清楚,任何看似正确的 理论和决策都将谬之千里。

第一个问题是,目前全世界的人均寿命是多少?50岁,60岁,还是70岁?正确答案是70岁,但只有28%的与会者选对了答案。从这个结果可以看 出,这些未来的生物学家们大都低估了地球人的健康现状,或者更准确地说,来自发达地区的人们低估了发展中国家在卫生领域的进步速度。

第二个问题是,目前全世界儿童的麻疹疫苗接种率是多少?20%,50%,还是80%?答案是80%,但只有7%的与会者选对了答案,超过一半的人都 认为只有20%的儿童接种了麻疹疫苗!这个结果再次说明,与会者们严重低估了人类的健康现状,或者更准确地说,来自发达地区的科学家们低估了现代医学的威 力。罗斯灵教授强调说,疫苗是现代医学取得的最显著成就,是所有现代医疗技术当中拯救人数最多的一个,在联合国、各国卫生部门和慈善机构的努力下,全世界 儿童的基本疫苗覆盖率都已经达到了很高的水平,这是人类的福音。

第三个问题是,到2100年时地球上将会有多少儿童?是和目前的总数持平(约20亿),还是增加到30亿甚至40亿?答案是持平,但只有14%的与 会者选对了答案,这再次说明科学家们对于这个世界的现状了解得太少了。罗斯灵教授补充说,造成这一结果的原因不是儿童死亡率的上升,而是正相反。儿童健康 状况的大幅度提高,以及工业化普及,导致了现代夫妇越来越不喜欢生孩子。根据联合国有关机构的统计,欧洲国家的平均生育率早在上世纪80年代就已经降到每 对夫妇两个孩子的水平,如今亚洲和美洲也已“追上”了欧洲,只有非洲还比较“落后”,但预计到2100年时也会达到这一水平。

第四个问题是,目前地球上的70亿人都住在哪里?美、非、欧、亚的人口比例到底是2∶1∶1∶3,还是1∶1∶1∶4,还是1∶2∶1∶3?答案是 1∶1∶1∶4,也就是欧洲、美洲和非洲各有大约10亿人,亚洲有40亿人。与会者只有28%选对了答案,却有一半的人认为非洲有20亿人口,这说明大家 倾向于高估非洲的人口总数,也许这和新闻上经常出现的挤在贫民窟中的非洲饥民形象有关系。

联合国相关机构还对未来的地球人口组成做了预测,到2050年时,全世界人口总数将增加到90亿,其中新增的20亿人中有10亿在非洲,10亿在亚 洲,欧洲和美洲基本不变。到2100年时全世界人口总数将增加到110亿,其中新增的20亿全部集中在非洲,其他三洲则与2050年相比基本持平。换句话 说,到2100年时传统的“西方”人口总数将不到世界总人口的10%,亚洲人和非洲人将占全世界人口总数的80%以上。这其中,15岁以下儿童的比例将不 到20%,地球上将充斥着中老年人,这就是我们的儿孙们将要生活的世界。

事实上,老龄化的趋势已经在很多国家显现,现代医学也正朝着这个方向努力,我们有理由期待,在不远的将来,人类将会活得越来越长,老年人的生活质量也会越来越高。〔感谢德意志学术交流中心(DAAD)对采访提供的帮助〕



 

版权声明

文章编辑: ( 点击名字查看他发布的更多文章 )
文章标题:医学研究新动向
文章链接:http://ccdigs.com/60090.html

分类: 国际观察, 新闻视线, 科技新闻.
标签: , , , ,

发表评论