2019诺贝尔生理学或医学奖揭晓

发布: | 发布时间:2019-10-8,星期二 | 阅读:109

原文作者:Heidi Ledford&Ewen Callaway

William Kaelin、Peter Ratcliffe和Gregg Semenza的发现对认识癌症等疾病至关重要,三人因此被授予2019年诺贝尔生理学或医学奖。三名科学家因发现细胞如何通过调控基因开关感知并适应氧气变化,共同获得了2019年诺贝尔生理学或医学奖。这一发现对于了解癌症和贫血等人类疾病非常重要。

William Kaelin、Peter Ratcliffe和Gregg Semenza共同阐释了在缺氧条件下的基因响应。来源: Ill. Niklas Elmedhed/Nobel Media

这三位科学家分别是美国丹娜-法伯癌症研究所的癌症研究员William Kaelin、英国牛津大学和弗朗西斯·克里克研究所的临床科学家 Peter Ratcliffe,以及美国约翰·霍普金斯大学医学院的遗传学家Gregg Semenza。三人曾于2016年荣获拉斯克基础医学研究奖。

他们的发现帮助研究者更好地了解机体是如何适应低氧环境的——比如生成红细胞、长出新生血管等。

宾夕法尼亚大学的细胞生物学家Celeste Simon说:“他们所贡献的发现是根本性的,所有生物都离不开氧气,由此可见这项工作的意义。

英国剑桥大学和瑞典卡罗林斯卡学院生理学家、诺贝尔大会成员Randall Johnson表示:“整个领域都以这个发现为中心,这个发现又建基于三人各自的研究,就好比是一个三足凳。”低氧环境人体组织在运动或血流被阻断(如中风发作)时会发生缺氧。细胞的氧感知能力不仅对胎儿发育和胎盘的正常生长至关重要,对肿瘤生长也十分关键,因为迅速增殖的细胞会让瘤体内部变成低氧环境。

上世纪90年代开展的研究中,三位科学家发现了细胞应对体内含氧量变化背后的分子机制。他们发现,其中最核心的是由HIF和VHL这两种蛋白参与的机制。

Semenza和Ratcliffe主要研究的是促红细胞生成素(erythropoietin,EPO)的调节机制,这种激素对于刺激低氧环境中的红细胞生成必不可少。Semenza及其团队发现了一对基因,其编码的两种蛋白质会形成一种名为“缺氧诱导因子”(hypoxia-inducible factor,HIF)的蛋白复合物;氧气供应不足时,这种蛋白复合物将促进促红细胞生成素的产生。

与此同时,Kaelin在研究名为冯·希佩尔·林道病(von Hippel-Lindau’s disease)的遗传综合征时发现,VHL基因似乎也参与了细胞对氧浓度变化的响应;患有该疾病的家族成员携带有VHL基因突变,且该疾病会增加罹患特定癌症的风险。

随后,Ratcliffe和他的团队发现,VHL基因表达的蛋白会与HIF的某个组成部分相互作用,一旦环境中的氧浓度升高,通过对这个HIF组成部分进行标记,使其降解,就能终止对低氧环境的响应。

2001年,Kaelin和Ratcliffe的团队同时发现,在该过程中,VHL蛋白的化学修饰(即脯氨酰羟化)会让细胞对氧气水平变化做出极快的响应。当周围氧气充足时,修饰后的VHL蛋白就会与HIF结合,促使HIF降解。然而,缺氧条件会阻断这一修饰过程,进而激活HIF的活动。

因此,细胞只要阻止HIF降解,就能对低氧环境做出反应,美国杜克大学的肿瘤生物学家Mark Dewhirst说,“细胞的反应时间只要几分钟。”药物研发基于这项发现,科研人员开始探索以氧感知通路为靶点的药物,包括抗癌药物。脯氨酰羟化酶抑制剂能够阻断VHL与HIF结合,减少HIF的降解;目前,研究人员正在评估这种抑制剂对于贫血和肾衰竭的疗效。中国的药物监管机构已于2018年批准了首个此类药物。

Simon说:“其中某些方面可能与你知道的所有疾病都息息相关。”

同事们都对这三位科学家赞不绝口,称他们为科研人员的学习榜样。Dewhirst说:“他们都是非常谦虚的人。”Simon还表示,“他们三人对于科学严谨性和可重复性的要求高得无以复加。”

特别是Kaelin,他致力于探索证据支持尚不充分的肿瘤治疗方法。2018年他在美国国立卫生研究院的一次演讲中说道:“科学中最危险的就是获得你所期望的结果,宣告胜利之后我们马上就松懈了。”

在2017年发表于《自然》的一篇文章中,Kaelin对审稿人提出了几点建议:“审稿时应该看的是研究结论正确的可能性,而不是假设结论正确后研究的重要性。真正的科学发展是用砖头砌起来的,不是稻草堆出来的。”

原文以Biologists who decoded how cells sense oxygen win medicine Nobel为标题发表在2019年10月7日《自然》新闻上

ⓝNature|doi:10.1038/d41586-019-02963-0


来源:Nature自然科研
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