一种“长寿基因”可对抗心血管疾病,意科学家欲开发长寿药

发布: | 发布时间:2019-07-11,星期四 | 阅读:384

原创: 王新凯 

有些人之所以更长寿,部分原因是他们携带的“长寿基因”。那如果把长寿基因“转基因”到其他动物体内,甚至其他普通人身上,会发生什么呢?

7月10日,权威期刊《欧洲心脏杂志》(European Heart Journal,IF = 23.239)就发表了这样一项研究。来自意大利萨勒诺大学(University of Salerno)的科研团队,通过基因治疗工具将一种已经明确的长寿基因 LAV-BPIFB4,转入动脉粥样硬化小鼠模型的 DNA 中,结果发现这些小鼠血管内皮功能改善,动脉粥样硬化显著减少(动脉中的斑块和炎症状态减少)。

通过“复制”长寿老人中的长寿基因,来改善普通个体中抵抗动脉粥样硬化的能力,开启了一种预防和对抗心血管疾病的创新道路。研究人员表示,这项研究结果令人鼓舞,为基于 LAV-BPIFB4 的治疗方案铺平了道路。

(来源:Pixabay)

“虽然还需要大量的进一步研究,但我们相信,通过给病人服用 LAV-BPIFB4 蛋白,来减缓因年龄增长而造成的心血管损伤是有可能的。换句话说,即使一个人没有这些特殊的长寿基因特征,我们也能提供同样程度的保护。”研究论文的通讯作者,萨勒诺大学医学院院长 Carmine Vecchione 说道。

百岁老人的基因密码

哪怕是在科学技术高度发达的今天,长生不老仍是一种不切实际的幻想。但是,尽可能地实现健康和长寿,确是触手可及的事情。毕竟,在我们身边就存在着许许多多的百岁老人。

如果有数量还不少的群体,可以健健康康地活到100多岁,那这就不仅仅是运气的事情。

为了揭开长寿老人的秘密,科学家们已经做了大量研究。当然,不可否认,生活环境和生活方式仍然是他们能够活到 90 岁、100 岁的重要因素。但是,这仍然无法完全解释一些超级长寿老人的“超级长寿”和“超级健康”,一些超过百岁的老人在生命最后几个月或几年里,比那些百岁老人更健康。也就是说,越长寿的人,似乎越健康。

(来源:Pixabay)

近年来随着基因技术的发展,科学家们逐渐意识到,长寿老人们之所以长寿,在某种程度上是因为他们具有遗传优势。一些针对长寿老人的基因测序和分析已经揭示出,这些长寿老人身上携带有一些不寻常的变异基因,能够降低他们心脏病、阿尔茨海默病和其它疾病的风险。

而且科学家们发现,并不是像掷硬币那样随机出现的有好有坏的DNA变异导致了超级百岁老人,而是超级百岁老人本身就拥有积极保护自己不衰老的遗传密码。

百岁老人是人类长寿的极端表现型,他们的基因组无疑包含着与长寿有关的基因和通路线索。所以,对于研究长寿的科学家们来说,在百岁老人群体中找出这些长寿基因,是一件极具吸引力和想象力的事情。

在这里,我们有必要解释一下衰老的概念。衰老是人类机体维持体内稳态平衡和受损细胞与组织再生能力下降的结果,随着上世纪世界人口中越来越多的人能够活到老年,老龄化成为一个稳定的趋势,衰老已经成为今天发达国家流行疾病的主要危险因素。也就是说,影响当今世界人口死亡的主要危险因素,已经变成了与衰老(年龄增长)相关的心血管疾病、癌症,以及阿尔茨海默病等神经退行性疾病。

有趣的是,最近的研究表明,长寿患者携带与年轻对照人群相同数量的疾病风险等位基因。也就是说,从遗传因素角度来看,长寿者和普通人携带着同样的常见疾病风险基因,但不同的是,长寿的人群还携带有针对年龄相关疾病的保护性基因,从而降低了衰老相关疾病的发病风险和死亡风险。

(来源:Pixabay)

如今,全球各地的一些全基因组关联分析(GWAS)研究已经确定了几十个与长寿正相关的基因有利突变,比如 AKT 基因、FOXO3A 基因、APOC3 基因、CHRNA3/5 基因,以及与雷帕霉素(TOR)信号通路相关的基因突变等,这些基因突变大多与 DNA 修复、肿瘤抑制、端粒保护、代谢控制等生理过程调节相关。

了解衰老的基因组基础,以及人口生态学的知识和进化生物学的洞见,将有助于阐明人类长寿背后的生物学机制,从而揭示延长健康人类寿命的潜力。

从长寿基因,到长寿药

意大利萨勒诺大学的研究人员在此之前已经发现,在长寿人群中存在一种 BPIFB4 基因的变体 LAV-BPIFB4,对那些百岁老人的长寿有着重要影响。血液中较高水平的 BPIFB4 蛋白与更健康的血管有关,而 LAV-BPIFB4 遗传变体的携带者具有更高的 BPIFB4 蛋白质水平。

动脉粥样硬化是一种受遗传和环境因素影响的多因素疾病,也是当今全球人类健康的头号杀手,每年约有上千万人死于动脉粥样硬化所引起的心血管疾病和脑中风。作为一种与年龄增长密切相关的慢性疾病,动脉粥样硬化相关的心血管疾病发病率在长寿老人群体中明显较低或推迟。

而值得注意的是,研究人员曾将 BPIFB4 蛋白通过全身给药,输给患有动脉高血压或肢体缺血的啮齿动物,结果发现能够改善内皮功能,使血压正常化,并加速血管再生。这也为基于百岁老人的长寿基因开发新的心血管疾病治疗方式,提供了实验支持。

此外,研究人员以往的研究还表明,与不健康(体弱)的长寿老人相比,健康的长寿老人单核细胞(MNCs)具有更高的 BPIFB4 水平。研究人员还收集了 LAV-BPIFB4 具有免疫调节活性的初步证据,其可能通过抗原递呈细胞和促炎性细胞因子 TNF-α、IL-1β 来降低 T 细胞活化。

图 | LAV-BPIFB4 对于防止动脉粥样硬化过程的发作和进展发挥保护作用,在疾病早期阶段驱动动脉粥样硬化消退并有利于消除炎症反应(来源:European Heart Journal

这些开创性的发现使研究人员相信,向普通人“转移”LAV-BPIFB4 可能是改善动脉粥样硬化免疫炎症特征的一种可行手段

为了验证这一假设,研究人员对喂食高脂肪食物动脉粥样硬化小鼠模型进行了 LAV-BPIFB4 基因转入,并评估其对内皮功能障碍和动脉粥样硬化疾病进展的影响。

具体而言,研究人员通过病毒载体将 LAV-BPIFB4 基因插入患有动脉粥样硬化的小鼠DNA中,并进行高脂饮食的喂食。结果发现,LAV-BPIFB4 基因的高表达,能够减少小鼠内皮功能障碍,阻止血管斑块形成,并减少血管内炎症状态。

也就是说,被转入长寿基因的小鼠,能够消除自身动脉粥样硬化有关的疾病进展。此外,研究人员在通过将 LAV-BPIFB4 蛋白注入人类血管(而不是通过插入基因)的体外实验中,也取得了同样的积极效果。

图 | 过表达 LAV-BPIFB4 可改善喂食高脂饲料的动脉粥样硬化小鼠血管反应性(来源:European Heart Journal

在这些实验数据的基础上,研究人员还对“Progressione della Lesione Intimale Carotidea(PLIC)”队列中的 2606 名患者人群进行了进一步研究,以评估血浆中 BPIFB4 蛋白水平与颈动脉狭窄或内膜中层厚度(IMT)之间的相关性。结果证实,血液中 BPIFB4 蛋白水平越高的患者,其血管越健康。

研究人员认为,他们的新发现强调了 LAV-BPIFB4 在预防和治疗动脉粥样硬化等疾病方面的潜力,证明了基于长寿基因开发长寿药物,复制长寿人群的“遗传益处”以避免或延迟与年龄增长相关的疾病发生,将是一个有价值的、可行的选择。

正如 3 年前,当时美国年龄最大的老人 Clarence Matthews 对采集他 DNA 以探究长寿奥秘的研究人员说,“我希望你能找到一些对别人有用的东西。”如今,隐藏在老人基因中的长寿密码已经逐渐被揭开,复制长寿基因“长寿益处”的药物或基因疗法,也正在成为现实。

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参考:

https://academic.oup.com/eurheartj/advance-article/doi/10.1093/eurheartj/ehz459/5530158#
https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-07/inmn-fcg070819.php
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/13102818.2018.1532317
https://www.nytimes.com/2017/11/13/health/supercentenarians-genetics-longevity.html


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