他用一组数学公式制服癌症,只为不再让病人死于治疗

发布: | 发布时间:2019-04-19,星期五 | 阅读:490

撰文 Roxanne Khamsi编译 贾晓璇编辑 魏潇

罗伯特·盖恩比(Robert Gatenby)是一位放射科医生,在目睹了癌症患者饱受抗癌药物副作用折磨的治疗过程后,他意识到癌细胞可能是一个能用进化数学公式计算出的“种群”——一味使用极端疗法可能没用,把它们“放置”一会儿,让它们自行“优胜劣汰”,或许能够找到真正挽救病人生命的方法。


在世界上很多地方,治疗癌症的方式像打仗一样——交锋时,一定要争出个你死我活。我们一刻不停地和癌症战斗,如果能彻底除掉癌细胞,那就意味着患者可以活下来、成为“胜利者”。

然而,20 世纪 70 年代中期有些迹象表明,某些旨在彻底根除癌症的疗法可能会适得其反。在这种背景下,一位名叫彼得·诺埃尔(Peter Nowell)的癌症研究人员 1976 年在《科学》(Science)杂志上发表了一篇开创性的论文。诺埃尔推测,随着时间的推移,肿瘤中的某些细胞群会逐渐进化出更加恶性的癌细胞。他认为,肿瘤细胞不仅要和附近的健康细胞竞争,彼此之间也要竞争。当 DNA 发生某些改变后,癌细胞会对化疗或其他治疗产生耐药性,进而通过自然选择“淘汰”那些对药物敏感的同伙。之后的研究也证实了这种说法。

诺埃尔把他的想法讲给了宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)医学院自己的学生们。他的理论得到了尊重,但却迟迟没有流行起来。他强调,肿瘤积累了更多基因变异后,会变得更加致命。这个想法有点超前——那时科学家们还不能用技术手段检测到肿瘤细胞基因组中的所有变化,他们一次只能对一小段 DNA 进行测序。而且大多数科学家认为,癌症只是少数基因产生突变的结果。

当时听过诺埃尔上课的医学生中,有一位年轻人罗伯特·盖恩比(Robert Gatenby)。不过诺诶尔的想法并没有给他留下很深的印象。盖恩比表示,直到自己成为一名执业放射科医师,在“抗癌之战”的血腥前线奋战的头几年,才通过那些亲眼目睹的事实体会到了其中深意。

死于治疗的癌症患者

20 世纪 80 年代中期,盖恩比在费城(Philadelphia)的福克斯蔡斯癌症中心(the Fox Chase Cancer Center)找到一份工作。当时这家医院以及全国各地的医院,正在临床试验中对乳腺癌患者实施一种非常极端的治疗方案:先使用可能致命的大剂量化疗,而后进行骨髓移植。这种疗法令人痛不欲生,被试女性并发呕吐、腹泻,更有些人肺部严重受损,呼吸困难。还有些人会经历肝损伤,免疫系统受到破坏,因而更容易产生严重感染。作为一名放射科医生,盖恩比的工作是解读患者的 X 光片和其他扫描结果,他目睹了这种疗法以失败告终的结局。美国 1985-1998 年间接受治疗的 3 万多乳腺癌患者中,多达 15% 的患者死于治疗本身。盖恩比说:“这些女性遭受了巨大的痛苦,却没有被治愈。”

乳腺癌试验还在进行的时候,盖恩比一位同事的父亲到医院接受了第一轮侵袭性肺癌化疗。据这位同事描述,她父亲周五来的时候还没有任何明显症状,结果周一就去世了。 盖恩比回忆到:“这事让我特别心痛”,原因很明显,“我不能理解,为什么要用可能会杀死他们的疗法来治疗癌症患者。我就是觉得这样不对。”在盖恩比事业上满受困扰的时期,他的父亲因食道癌去世了。 

放射医学家罗伯特·盖恩比,摄影:Mark Sommerfeld

盖恩比认为一定有更巧妙的方法能代替“地毯式轰炸”治疗癌症。他在大学学过物理,相信就像物理学家用数学来描述重力等现象一样,生物学家也可以用方程式来研究癌症的驱动力。诺诶尔提出了癌症按进化论演化的一般理论,盖恩比则更进一步:他希望用数学公式来描述癌症的进化过程

“荒谬”的论文

1989 年起,罗伯特·盖恩比开始专心模拟癌症的进化过程。白天他仔细查看癌症患者的 X 光片,晚上在和妻子一起哄孩子睡着之后,他会坐在费城郊区家中的厨房餐桌旁研读医学期刊。一开始在文献中看到的模式让他开始思索:人体内癌细胞战胜正常健康细胞的过程,会不会类似于自然界中动物通过自然选择淘汰其他物种?

盖恩比回忆起了生态学家用来描述捕食者和猎物维持平衡的方程式。在普林斯顿大学(Princeton University)读本科的时候,他学过一个经典数学模型,描述了美洲兔种群数量的增长如何推动以它们为食的猞猁种群数量增长。于是他翻出旧课本,又购入新书,自学种群相互作用的知识。

一年来,盖恩比不断学习,反复思考。1990 年,在一次去佐治亚州(Georgia)大西洋海岸的家庭旅行中,他有天下午被困在酒店里,两个孩子还在睡觉,一个想法不知从哪冒了出来。他抓起一支笔和一摞酒店的纸,写下了一些种群生态学中的关键公式。这些公式被称为洛特卡-沃尔泰拉(Lotka-Volterra)方程,自 20 世纪 20 年代起一直被用来模拟捕食者与猎物之间的相互关系,之后又用来描述不同物种之间的动态竞争,他前不久刚在家里看过。盖恩比认为这套公式也能描述肿瘤细胞与健康细胞竞争葡萄糖等能源物质的过程。

回到费城之后,他一有时间就坐在键盘前,写出了一篇论文来阐述这个理论模型。刚写完他就把论文拿给同事看,满怀期望却被泼了冷水:同事们认为用生态学模型来模拟癌症太荒谬了。“只用‘讨厌’这个词,还不足以描述他们对论文的消极态度,” 他说道。他的同事们认为,一套简单的公式无法囊括癌症看似无穷无尽的复杂性。

当时和他一起工作的路易斯·韦纳(Louis Weiner)回忆说,同事们将盖恩比的想法视为异类。韦纳现任华盛顿特区(Washington, DC)乔治顿隆巴迪综合癌症中心(Georgetown Lombardi Comprehensive Cancer Center)主任,他表示:“当时癌症的正统疗法是高强度、大剂量的治疗,目标是杀死癌症患者的每一个肿瘤细胞,盖恩比的观点与其背道而驰。”

但盖恩比继续努力,终于成功让这篇满是洛特卡-沃尔泰拉方程的论文于 1991 年被著名期刊《癌症研究》(Cancer Research)接收

尽管理论已经发表,他仍无法说服肿瘤学家相信他的想法具有实际价值。盖恩比说:“我觉得他们是害怕。大多数医生都不懂数学。”他发现自己的很多后续工作医学机构都不愿意发表。

之后的几年,盖恩比晋升为福克斯蔡斯癌症中心影像诊断部主任。后来又成为亚利桑那大学医学院(University of Arizona College of Medicine)的放射学系主任。对扫描结果的熟练解读继续为他赢得职业上的认可,他也因此获得了癌症研究的联邦拨款。

2007 年,莫菲特癌症中心(Moffitt Cancer Center)向盖恩比伸出了橄榄枝,邀请他来做放射科主任。盖恩比趁机提出了一个条件:如果医院能设立一个部门,让他认真研究达尔文的进化论原理和癌症之间的联系,他就去。他说,这次谈判中诞生的肿瘤数学综合部

(The Integrated Mathematical Oncology Department),是美国癌症医院里第一个研究数学的部门。终于,盖恩比得到了一个可以将自己的想法付诸实践的地方。

莫菲特癌症中心(Moffitt Cancer Center)| 图片来源:Moffitt Cancer Center

用进化论治疗癌症

通常盖恩比会在早上 7 点到达莫菲特癌症中心的办公室。他现在已经 67 岁,太阳穴附近的头发已经变灰,但眉毛还是棕色的。那时在他写下癌细胞方程的酒店里睡觉的孩子们也都有了自己的孩子,还送了他一个“我♥爷爷”的咖啡杯。他脖子上挂着医院的胸牌,卷起干净的衬衫袖子,坐到办公桌前。办公室外,有大约 30 名科学家和博士生在用描述种群动态等等的方程来研究癌细胞的生长模式。

据盖恩比所知,在他开展前列腺癌(prostate cancer)实验之前,还没人在临床试验中尝试用进化论治疗癌症。他选择前列腺癌进行测试,一定程度上是因为这种癌症有一个与其他癌症不同的特点——常规抽血检验一种称为前列腺特异性抗原(prostate-specific antigen,PSA)的分子,可以直接判定癌症进程。

想要设计临床试验,盖恩比和同事们首先要解释清他们的观点,即肿瘤细胞间会相互争夺资源。他们应用博弈论(game theory)来描绘这一动态过程,并将结果代入洛特卡-沃尔泰拉方程。他们用这些方程进行计算机模拟,估计了在连续服用阿比特龙(Zytiga,晚期前列腺癌患者的常用药)的情况下,耐药细胞战胜其他肿瘤细胞的速度。

在模拟实验中,典型的给药方式会导致耐药癌细胞迅速扩散,每次治疗都以失败告终。这一惨淡结果与医院的记录相符。相反,计算机模拟表明,如果只在肿瘤有生长倾向时使用阿比特龙,那么耐药癌细胞获得压倒性优势则需要很长一段时间

2014 年,莫非特团队招募了一组前列腺癌男性患者,开展了测试这种适应性疗法的第一项小型研究,罗伯特·巴特勒(Robert Butler)是被试之一。肿瘤科医生向巴特勒解释了这种疗法的治疗原理。他还会继续注射已经使用多年的醋酸亮丙瑞林(Lupron,适用于前列腺癌的抗肿瘤药),但每个月要去医院检查体内前 PSA 水平,以判断前列腺肿瘤是否在生长;每隔三个月要进行电脑断层(CT)扫描和全身骨扫描,观察癌症是否扩散。一旦体内的 PSA 水平超过试验开始时的水平,他就要开始使用药效更强的阿比特龙。但假如抗原水平降低到试验开始时的一半以下,他就可以把抗癌药物阿比特龙停掉。这个疗法听起来不错,因为阿比特龙和类似药物会引起潮热、肌肉酸痛、高血压等副作用。

莫非特的疗法花费也比连续服用阿比特龙少得多。大量购买的话,一个月的药得花 1.1 万美元。巴特勒有医疗保险,但即便如此,每年的第一个月也要自付 2700 美元的药费,此后每个月 400 美元。在 PSA 水平降低后停用阿比特龙,将为他节省巨额的药费。

巴特勒参与的是一项所谓的先导性试验(pilot trial),它不像大型临床试验那样严格,患者接受试验性治疗或标准治疗不是随机分配的。该研究的对照组是一群在本次试验之外接受治疗的患者——他们的各项数据来自一篇 2013 年的论文,该论文描述了患者在持续服用阿比特龙后的典型症状。

获得新试验的早期结果后,莫非特的科学家们都在高兴之余松了一口气。盖恩比表示,试验开始之前,“说实话,我们挺害怕的。”适应性疗法的效果很明显:参与试验的 11 名男性患者中,有一名因癌症扩散退出了试验,其余大多数患者的癌症都没有恶化,寿命比预期要长。持续服用阿比特龙的男性,癌细胞产生耐药性继而扩散的平均时间是 16.5 个月(中位数)。相比之下,接受适应性治疗的男性这一数据至少为 27 个月。而且他们服用阿比特龙的平均量不到标准疗法的一半。进化生态学家、盖恩比的合作者之一乔尔·布朗(Joel Brown)表示,团队有义务公布自己的试验结果:“效果太显著了,不赶快发表简直有违道德的。”

他们 2017 年发表了结果,比预期时间要提前很多。前列腺癌的专家们对论文的反应大体上是积极的,主要是因为其中提出了一种用较少药物延长患者寿命的方法。西雅图弗雷德哈钦森癌症研究中心

(Fred Hutchinson cancer Research Center)的前列腺癌肿瘤学家彼得·尼尔森(Peter Nelson)认为:“能减少副作用真的是太棒了。从概念上说这是个十分简洁优美的治疗方案。” 杜克大学癌症研究所(the Duke Cancer Institute)的生物学家杰森·索马雷利(Jason Somarelli)则认为,盖恩比是一位“将癌症转化成了一种慢性病”的医学先驱

现如今 75 岁的巴特勒已经停用阿比特龙长达五个月之久了。巴特勒说:“他们说我是这个疗法的看板。”他是这项研究中疗效最好的人之一。

有些医生已经脱离了临床试验,尝试对患者进行适应性治疗。受盖恩比试验性研究的启发,2017 年俄勒冈州(Oregon)的一名医生抛弃了原有的持续给药标准,对一名前列腺癌患者进行了改良版的适应性治疗。此后,她对另一名男性进行了适应性治疗。可能也有其他肿瘤科医生在这么做,但我们不得而知,因为进行适应性治疗不需要政府再次批准。疗法使用的是通过批准药物,而美国食品和药物管理局(US Food and Drug Administration)不会对具体给药方式进行监督。

尽管如此,专家还是建议人们保持谨慎。前列腺癌研究规模非常小,而且没有随机分配的对照组,结果并不百分之百可靠。虽然试验中大多数男性患者病情稳定,但论文发表以来已有 4 人的癌症发生扩散。美国临床肿瘤学会(the American Society of Clinical Oncology)首席医学官理查德·L·西尔斯基(Richard L. Schilsky)说:“在该疗法纳入临床实践之前,还需要严谨的临床试验研究作铺垫。”适应性疗法走向大规模测试还需要很多年。美国癌症协会(American Cancer Society)临时首席医疗官莱恩·利希滕费尔德(Len Lichtenfeld)也表达了和西尔斯基同样的担忧:“研究确实很有意思,但还有很长的路要走。”盖恩比也同意,适应性治疗还需进行严格的测试。

图片来源:HAYDEN ZEZULA | Wired.com

重新给癌症分类

2016 年,数十名研究人员聚集在英国剑桥(Cambridge)外9英里康河(River Cam)沿岸的一个超现代基因测序中心的会议室里。会议召集了专家讨论如何将生态学原理应用于癌症。会议期间一个不断涌现的主题是:进化原理并非在所有癌症中都起到相同的作用。大家甚至不确定,达尔文的自然选择理论能否决定肿瘤一定会产生基因突变。伦敦癌症研究所(the Institute of Cancer Research in London)的安德里亚·索托利瓦(Andrea Sottoriva)和斯坦福大学(Stanford University)的计算生物学家(Christina Curtis)通过研究结肠癌样本,在会议上提出了另一种模式。

在结直肠肿瘤形成之初,似乎存在一个类似宇宙“大爆炸”的突变产生阶段。结肠癌细胞大规模爆发之前,基因突变随机发生,数量增加纯粹出于偶然,而不是因为突变赋予了细胞竞争优势。目前尚不清楚,基于肿瘤细胞间存在达尔文竞争假说的适应性治疗,是否适用于这种细胞持续随机突变引发的癌症。

但科学家们依然达成了某种共识。在剑桥大会召开一年之后,组织者发表了一份概述如何将癌症更好归类的文件。这份文件由 22 名研究者共同撰写,包括盖恩比等许多进化肿瘤学领域的权威学者。

目前,大部分医疗机构都使用一套 1-4 期的分期诊断系统,这套标准来自上世纪四十年代。医生们通常会观察癌细胞是否已经扩散到淋巴结或更广的范围,然后根据结果确定患者处在“哪一期”。1 期风险相对较小,而 4 期则意味着癌细胞已经大面积扩散。但是,这种分类方式并没有将癌细胞的基因突变情况考虑在内

这份声明将癌症进程划分为 16 个阶段,希望医学界能够以全新的方式和角度看待癌症。例如,有些肿瘤细胞增长缓慢且累积突变率低,但是有些肿瘤正在快速扩增、遗传多样性变高、进入资源竞争期。后者最有可能发展出一种超越那些药物敏感型癌细胞的方式,因此在某些情况下可能是最危险的——可能是适应性疗法的最佳目标。

这群科学家建议的分类方案中,一个重要指标是对癌症和癌细胞变异速度的测量。过去十年里,运用检测速度更快的 DNA 测序工具,研究者发现诺埃尔(盖恩比那位用进化思维来研究癌症的老师)很有先见之明:肿瘤的基因变异速度往往非常之快。许多肿瘤的失控生长,不是两三个基因突变引发的,而是由许许多多突变造成的。举例来说,2012 年发表的一项重要实验中,研究者在同一名患者的不同肾脏肿瘤样本中,至少发现了 128 种不同的 DNA 突变。有证据表明,突变越多,癌症的侵袭性就越强,其中某一种 DNA 突变使肿瘤细胞获得耐药性的可能性就越大。在技术不断进步的今天,我们不难想象,在未来的十年里,医生会将病人肿瘤中的突变量纳入常规检查范畴。

图片来源:Pixabay

雄心壮志

共识声明发表那会,盖恩比等人正努力在他办公室下层的实验室里进行细胞实验。他们希望证明一个适应性治疗的关键原则。该疗法假设,当停止治疗后,耐药癌细胞的复制速度比不耐药的细胞慢。上述理论建立在这样的假设之上:耐药细胞需要大量能量来维持耐药功能,以防被药物杀死。那么在药物治疗的间隙,消耗能量更多的耐药细胞会被消耗能量较少的不耐药细胞竞争淘汰掉

为收集证据证实这一想法,盖恩比的研究小组将耐阿霉素药物的人类乳腺癌细胞,和等量的不耐阿霉素人类乳腺癌细胞放在同一个培养皿中,观察两组细胞争夺能源的过程。到第十天,耐药细胞占总数的 20%,并且这一比例还在缓慢减小。到实验结束时,耐药细胞已经下降到总细胞数的 10%。这一结果于 2018 年发表。

当然,这个实验仅仅是在培养皿中完成,不是人体内,甚至还不是实验鼠体内。一些资深癌症专家认同盖恩比的想法,即当停用癌症药物后,耐药细胞可能会被其他细胞淘汰。但反对者认为,万一盖恩比是错的怎么办?万一患者在停用药期间,体内的耐药癌细胞大量繁殖怎么办?风险太高了。没人愿意加速死亡。

将癌症重新定位为一种慢性疾病,需要认知上的转变。其他改进版的癌症疗法或许可以缓解这种转变。例如,有一种做法是让癌症患者在用药过程中,遵医嘱“给药物放两天假”。也许,只要我们能阻止癌细胞失控增长,忍受癌细胞在体内共存也不是一件特别困难的事。达尔文提出了宏观进化论,讲述了物种的兴衰,对甲虫和秃鹰一视同仁。这个有关癌症的新观点可以被称为“内进化论(endo-­evolution)”:自然选择在有机体自身组织中发挥的作用。

现如今,盖恩比正专心研究成人晚期癌症,将其作为一种慢性疾病来对待。从这个意义上说,他正在挑战莫菲特癌症中心外墙上的文字:“为癌症的预防和治愈做贡献。”罗伯特·巴特勒在走进大楼检查和治疗时也会思考这句话:“就我的情况而言,肯定没有治愈的打算。我们现在能做的就是控制。所以这句话也有点问题了,不是吗?”巴特勒告诉我,他和莫菲特的一些研究人员正集思广益,想着换个口号。“我们最终想出的是:‘我们的目标是让你不死于癌症’。我觉得这个挺可爱的,它更真实一些。”

10 月,他们一起设计了新的试验,使用更复杂的进化模型来模拟患者循环使用、停止几种药物的情况,希望能在癌症不扩散时用传统药物加以治疗,达到彻底消除癌细胞的目的。这可是个雄心壮志。


来源:科研圈
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