疟原虫感染治疗癌症的“重大新闻”,背后的科学真相

发布: | 发布时间:2019-02-11,星期一 | 阅读:450

撰文 | 商    周

责编 | 程    莉

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“大年三十好消息!中国科学家用疟疾治愈病危晚期癌症!”春节期间,我们的微信朋友圈被这个新闻刷了屏。对老百姓来说,这符合传统的“以毒攻毒”的想法,是一个有点不可思议的重大“利好”新闻。但在科学界,利用病原体治疗免疫相关的疾病是大家都知道的研究方向,而且也不是简单的“以毒攻毒”。

其中的道理不复杂,病原体和人类的免疫系统在漫长的时间里有着共同进化的关系 ,甚至从某种角度上可以说,病原体成就了我们的免疫系统 [1]。作为共同进化的结果,我们的免疫系统有了各种各样的办法来应对病原体,而病原体也有同样多的策略来影响我们的免疫系统。所以,我们可以通过利用病原体影响免疫系统,从而去治疗和免疫相关的疾病,比如癌症、自身免疫病、过敏等。

“以毒攻毒”治癌症不该是新闻

当我看到这个新闻的时候,脑海里想到的第一件事情不是它是否有效,而是这项研究是如何通过伦理审查的?

用病原体,包括致病细菌、寄生虫等来治疗癌症并不是新闻。

一百多年前,美国纽约的医生威廉·科利(Willian  B. Coley)通过查阅医院的病人档案发现了一个有趣的病例:一个病人的脖子上有恶性肿瘤(癌症),因为不能手术而不得不回家,后来又因为一种链球菌的感染而得了丹毒病,但之后奇迹发生了——这个病人的恶性肿瘤居然消失了。这个特殊的病例让科利猜想链球菌的感染或可用来治疗癌症,随后他就谨慎地付诸行动。他先给一个不适合做手术的的恶性肿瘤患者注射链球菌,结果真的如科利所料:肿瘤变小了。这一结果鼓励他继续在另外两位骨癌患者身上做了同样的试验,但不幸的是这两位患者在注射了链球菌后因感染而死亡 [2]。

链球菌感染而导致的死亡让科利改变治疗方案,他开始使用灭活了的链球菌(有时还合并其它细菌比如粘质沙雷氏菌)去治疗病人。这种灭活后的细菌不再会引发感染,而且依然对一些癌症有一定的疗效,这一治疗癌症的配方被称为“科利毒素”,并在之后的几十年得到了推广, 挽救了很多人的生命 [3]。

尽管在临床上被证明有效,但因为背后的机理很难被当时的人理解(主要是因为免疫学的知识有限),“科利毒素”遭到了很多人的批评。随着放疗和化疗等效果更好方法的出现,“科利毒素”就退出了历史的舞台。

直到后来科学界对免疫学有了更多的认知,慢慢理解了“科利毒素”的疗效机理,科利才被称为“免疫疗法之父” [3]。

之所以在这里用这么多文字去叙述一个百年前的故事,是想说明两点:第一,利用病原体去有效地治疗癌症并不是新闻;第二,即使在没有严格医学伦理规范的年代,医生进行这样的试验也是十分谨慎的。

现在我们已经知道,用病原体治疗癌症并不是简单的“以毒攻毒”,它的背后有着这样一个理论基础:癌症的发生是因为我们的免疫系统在和肿瘤细胞的斗争过程中失败了,而病原体能够增强人体的免疫反应,从而提高对肿瘤细胞的杀伤力。

在实践层面,用病原体来治疗癌症的研究一直有人在做,但并不是主流。因为这种疗法潜在的风险,相关的研究一般需要慎之又慎。必需先进行动物实验,只有在动物实验里证明了有效而且安全的情况下,才会去向伦理委员会申请在病人身上进行临床试验。

具体到用疟原虫治疗癌症,从发表的结果来看,陈小平教授的团队的确开展了动物实验,并在小鼠肺癌的模型上证明了疟原虫疗法对肿瘤有显著的效果 [4]。这个团队也根据实验的结果提出了该疗效的两个可能的机理:增强对肿瘤的免疫力[4]和破坏肿瘤血管组织 [5]。也就是说,动物研究已经表明这是一个潜在的治疗癌症的新方向。

但即使这样,这样的研究要在人身上做也需要谨慎,因为疟原虫能够导致疾病,而且这种疾病还会在人群中传染。所以一般而言,科学家会尽量避免用有致病性的病原体在人身上实验,而是努力寻找替代方法,比如用灭活的病原体、或者用病原体里起到关键作用的成分去治病。

当然,如果灭活的病原体和单个病原体的成分没有作用的情况下,不得不用活的病原体,就需要按照伦理法规而且非常谨慎地在人身上试验活体病原体的疗效了。

这就是为什么我看到这个新闻时第一个想到的是“这项研究是如何通过伦理审查”的原因。

研究工作未经同行评审

向公众发布不可取

该项目研究人员、中科院广州生物医药与健康研究院教授陈小平在“SELF格致论道讲坛”的演讲中称:“目前有近30例病人接受了疟原虫抗癌的治疗,10例已经观察了一年多,其中5例有效,2例可能已被治愈。”

“为什么这项研究的结果是通过演讲和随后的新闻报道出来的?”这是我脑子里出现的第二个想法。

一般而言,严谨的科学研究不应该以新闻报道的形式公布出来,而是以学术研究论文的形式发表。在学术研究期刊发表论文,会有严格的同行评审制度,而这种同行评审能够提高该研究的严谨性和可靠性。所以,通过发表学术论文的方式来公布研究成果是一种更加严谨、也更负责的行为。

一些研究人员,可能出于各种各样的目的,选择通过演讲或发布会的方式向媒体首先公布自己的研究成果,我个人认为这非常不可取。因为新闻不能严谨地呈现研究的结果,很容易误导没有相关背景的民众。这个“疟原虫治疗癌症”的新闻就是一个很好的例子,新闻出来时大部分人都在叫好,连中科院的新闻平台都在大力推送;但随之而来的是更多的质疑,而且是来自学术界的有理有据的质疑。这些追捧和质疑会让公众迷惑——而这本是完全可以避免的。

毕竟,用纳税人的钱来进行的研究需要向公众报告一个严谨的结果,而不是一个哗众取宠的新闻。

所以,关于这项研究的疗效和安全性,需要等待这个研究团队正式发表研究论文。

肠道寄生虫治疗自身免疫病

前面我们说到,癌症的发生是因为我们的免疫系统在和肿瘤细胞的斗争过程中失败了。和癌症不同,自身免疫病不是因为免疫系统不作为,而是因为免疫系统的非正常作为。自身免疫病是免疫系统对人自身的成分做出了反应,而通常情况下是不该有这样的反应的。

所以,可以用这样一句通俗的话来解释癌症和自身免疫病的区别:癌症是免疫系统该管的没管,而自身免疫病是免疫系统不该管的管了。

那么理论上,就可以利用病原体来治疗自身免疫病。

原因很简单,有些病原体为了防止免疫系统的打击,会进化出一些抑制免疫系统的功能,而这种抑制功能就可以被科学家利用来对付自身免疫病 。

在我们肠道里生活(或生活过)的蠕虫(Helminth)就是一个很好的“帮手”。在以前卫生条件不好的年代,蠕虫是人类肠道里常见的一种寄生虫(含多个物种)。为了对付人类的免疫系统,它们进化出了抑制人类免疫系统的本领 [6]。

拥有这种本领的蠕虫也就成为了科学家感兴趣的对象,已经有不少科学家在探讨用蠕虫来治疗自身免疫病的可能性 [7]。

从已经发表的结果来看,这个研究方向上的动物实验进展良好,显示蠕虫疗法可以预防或治疗多种动物身上的自身免疫病或炎症类疾病,比如实验性结肠炎 [8、9]、实验性脊髓灰质炎 [10]、实验性I型糖尿病 [11]、实验性自身免疫关节炎 [12]等。

为了进一步鉴定出蠕虫身上起关键疗效的成分,有科学家进一步研究具体是蠕虫身上的哪些成分对我们的免疫系统起到了抑制作用。目前已取得了不错的进展,动物实验结果证明一些来自蠕虫身上的成分对自身免疫病同样有效 [13-15]。

因为肠道蠕虫是一种相对安全的寄生虫,所以“蠕虫疗法”(包括有繁殖能力的虫卵和一些蠕虫的成分)顺利地进入了临床试验。从目前的试验结果来看,“蠕虫疗法”的确对一些自身免疫病的治疗有着一定的疗效,其中包括多发性硬化 [16]、 结肠炎 [17]、 乳糜泻 [18]等,而且没有发生严重的副作用。

说到这里,有些读者会问,那“蠕虫疗法”是否可以用来治疗过敏呢?因为过敏也是免疫系统做出了错误的反应,管了不该管的。

答案是可以的,而且动物实验也证明有着一定的效果 [19、20]  。

结  语

利用病原体来治疗人类免疫相关的疾病是一个重要的研究方向,用疟原虫治疗癌症以及用蠕虫治疗自身免疫病只是其中的两个例子。

因为疟原虫和蠕虫都是寄生虫,我再举一个利用细菌的例子。

化脓性链球菌是一种能让人产生炎症、甚至败血症的病菌。这家伙能够在人体内生存的原因之一是因为它能够分泌一种特殊的酶,这个酶能去掉抗体身上的一些糖基分子 [21]。失去这些糖基分子的抗体,就会失去大部分功能,从而不再能打击化脓性链球菌了。有科学家利用化脓性链球菌的这一特点,在实验室里生产出相同功能的酶来,并用那些酶去对付自身抗体从而治疗自身免疫病 [22]。目前,这种疗法已经在多个自身免疫病的动物模型里取得了成功 [23-27]。

从病原体身上寻找来治疗人类疾病的药物,有一个通俗的名字:“Drugs from Bugs” [28]。这个方向的研究有着它自己的理论基础,不是简单的“以毒攻毒”。无疑,这是一个很有前景的研究方向, 有望给人类的健康带来福音。

但需要再次强调的是,这一领域的研究需要格外严谨、认真地进行,而且结果的公布需要先以学术论文的形式发表。

 参考文献

1. Cobey S. Pathogen evolution and the immunological niche. Ann N Y Acad Sci. 2014 Jul;1320:1-15.

2. Coley WB. Contribution to the knowledge of sarcoma. Ann Surg. 1891;14:199–220.

3. Edward F McCarthy. The Toxins of William B. Coley and the Treatment of Bone and Soft-Tissue Sarcomas. Iowa Orthop J. 2006; 26: 154–158.

4. Chen L et al.  Antitumor effect of malaria parasite infection in a murine Lewis lung cancer model through induction of innate and adaptive immunity. PLoS One. 2011;6(9):e24407.

5. Yang et al. Exosomes from Plasmodium-infected hosts inhibit tumor angiogenesis in a murine Lewis lung cancer model. Oncogenesis. 2017 Jun 26;6(6):e351.

6. Maizels et al. Regulation of the host immune system by helminth parasites. J Allergy Clin Immunol. 2016 Sep;138(3):666-675.

7. Smallwood et al. Helminth Immunomodulation in Autoimmune . Front Immunol. 2017; 8: 453.

8. Elliott et al. Exposure to schistosome eggs protects mice from TNBS-induced colitis. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2003) 284:G385–91

9. Smith et al. Infection with a helminth parasite prevents experimental colitis via a macrophage-mediated mechanism. J Immunol (2007) 178:4557–66.

10. Gruden-Movsesijan et al.  Mechanisms of modulation of experimental autoimmune encephalomyelitis by chronic Trichinella spiralis infection in Dark Agouti rats. Parasite Immunol (2010) 32:450–9.

11. Cooke et al. Infection with Schistosoma mansoni prevents insulin dependent diabetes mellitus in non-obese diabetic mice. Parasite Immunol (1999) 21:169–76.

12. Osada et al.  Schistosoma mansoni infection reduces severity of collagen-induced arthritis via down-regulation of pro-inflammatory mediators. Int J Parasitol (2009) 39:457–64..

13. Rzepecka  et al. Prophylactic and therapeutic treatment with a synthetic analogue of a parasitic worm product prevents experimental arthritis and inhibits IL-1β production via NRF2-mediated counter-regulation of the inflammasome. J Autoimmun (2015) 60:59–73.

14. Driss et al. The schistosome glutathione S-transferase P28GST, a unique helminth protein, prevents intestinal inflammation in experimental colitis through a Th2-type response with mucosal eosinophils. Mucosal Immunol (2016) 9:322–35.

15. Rodgers et al.  Drug-like analogues of the parasitic worm-derived immunomodulator ES-62 are therapeutic in the MRL/Lpr model of systemic lupus erythematosus. Lupus (2015) 24:1437–42.

16. Voldsgaard  et al. Trichuris suis ova therapy in relapsing multiple sclerosis is safe but without signals of beneficial effect. Mult Scler (2015) 21:1723–9.

17. Summers et al. Trichuris suis therapy for active ulcerative colitis: a randomized controlled trial. Gastroenterology. 2005 Apr; 128(4):825-32.

18. Daveson et al. Effect of hookworm infection on wheat challenge in celiac disease – a randomised double-blinded placebo controlled trial. PLoS One (2011) 6:e17366.

19. Zaiss et al. The Intestinal Microbiota Contributes to the Ability of Helminths to Modulate Allergic Inflammation. Immunity. 2015 Nov 17;43(5):998-1010.

20. Navarro et al. Hookworm recombinant protein promotes regulatory T cell responses that suppress experimental asthma. Sci Transl Med. 2016 Oct 26;8(362):362ra143.

21. Collin et al.  EndoS, a novel secreted protein from Streptococcus pyogenes with endoglycosidase activity on human IgG. EMBO J. 2001 Jun 15; 20(12):3046-55.

22. Collin et al.  IgG glycan hydrolysis by a bacterial enzyme as a therapy against autoimmune conditions. Proc Natl Acad Sci U S A 2008,105: 4265–4270.

23. Nandakumar et. al et al.  Endoglycosidase treatment abrogates IgG arthritogenicity: importance of IgG glycosylation in arthritis. Eur J Immunol 2007, 37: 2973–2982.

24. Albert H, et al.  In vivo enzymatic modulation of IgG glycosylation inhibits autoimmune disease in an IgG subclass-dependent manner. Proc Natl Acad Sci U S A 2008 105: 15005–15009.

25. van Timmerenll et al.  IgG glycan hydrolysis attenuates ANCA-mediated glomerulonephritis. J Am Soc Nephrol 2010, 21: 1103–1114.

26. Allhorn et al. The IgG-specific endoglycosidase EndoS inhibits both cellular and complement-mediated autoimmune hemolysis. Blood 2010, 115: 5080–5088.

27. Hirose et al.  Enzymatic autoantibody glycan hydrolysis alleviates autoimmunity against type VII collagen. 2012 Dec;39(4):304-14.

28. Otvos L. Commentary: drugs from bugs. Curr Protein Pept Sci. 2015;16(6):476-7.


来源:知识分子
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