2018 年诺贝尔化学奖「蛋白质进化」的实际应用

发布: | 发布时间:2018-10-6,星期六 | 阅读:656

今年诺贝尔化学奖的一半授予美国加州理工学院的Frances H. Arnold教授,奖励她建立了“酶的定向进化”方法;另一半授予美国密苏里大学的George P. Smith和英国医学研究理事会分子生物学实验室的Sir Gregory P. Winter,奖励他们关于“肽和抗体的噬菌体展示”的研究。

酶是具有高效的催化能力和高度特异性的蛋白质,它们主宰着生命中的各种化学反应。可以说,没有酶就没有生命。地球上的生命之所以可以在温泉、深海和荒漠等不同的环境中生存,正是因为在进化过程中,生命的化学工具——蛋白质——不断地得到优化、改变和更新,具有了不可思议的多样性。

定向进化,就是在实验室中模拟进化的过程,利用遗传变化和选择的原理,实现分子水平的进化,从而优化、改造蛋白质,解决人体中的“化学问题”。

从进化到定向进化

1993年,Frances H. Arnold完成了酶(催化化学反应的蛋白质)的首次定向进化。之后,她对这种方法进行改进,使之成为现在用于开发新型催化剂的常规方法。开发出的这些酶可用于药物、可再生燃料等化学品的制造。

酶的定向进化原理。1. 在要改变的酶的基因中引入随机突变。2. 将基因插入细菌中,细菌以之为模板产生出随机突变的酶。3. 检测发生了改变的酶,那些在我们所需要的化学反应中表现最好的酶被筛选出来。4. 对于这些选出来的酶,在其基因中再引入新的随机突变,循环重新开始。经过几次定向进化循环,酶的有效性可能会提高数千倍。

1985年,George P. Smith开发出了一种被称为“噬菌体展示”的漂亮的方法——噬菌体,这种能感染细菌的病毒,被用于“进化”出新的蛋白质。Gregory P. Winter则运用噬菌体展示方法来进行抗体的定向进化,以生产新的药物。第一种基于这种方法的药物(阿达木单抗)于2002年获得批准,用于治疗类风湿性关节炎,银屑病和炎症性肠病。 在那之后,利用噬菌体展示的方法,开发出了可以中和毒素、对抗自身免疫性疾病和治疗转移性癌症的抗体。

噬菌体展示技术。George Smith开发了这种方法,用于寻找一个已知蛋白质的未知基因。1.在噬菌体外壳一种蛋白质的基因中引入一个基因(红色方框)。2. 导入的基因产生的肽(红色L形)最终成为噬菌体表面的外壳蛋白质的一部分。3. 利用一种经过设计的可以附着到那个肽上的抗体(黄色)来“钓出”那个噬菌体。

利用噬菌体展示法进行抗体定向进化的原理。这种方法用于新药的开发。1. 将抗体结合位点的遗传信息(红色方块)插入噬菌体的DNA中。之后,创建具有大量不同抗体的库。2.筛选出与特定目标具有较强结合的噬菌体(绿色)。3. 在进行另一次选择前,将随机突变引入结合在目标上的抗体。4. 之后的每一代,抗体结合得更强,并且对目标蛋白具有不断增加的特异性。

编译/Fang Chen 图/ nobelprize.org


来源:知乎
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